AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期数据分析结果公布

2020年英美两国肿腺症研究形同果该学才会(AACR)年才会由上供转为线上，于4年末27日-28日和6年末22日-24日分两次举办。决议期间，北京大学医院陆明系主任推选其研究形同果团队公布了和黄医药自主性技术开发的更高剂量丝氨酸磷酸化酶抑制起着剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）合联合沃特科克单促（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型式单克隆促体）疗程中晚期实质上腺的Ⅰ期诊断形同果结果（Abstract # 9563）。

研究形同果挖掘单单，在愈演愈烈转变流程中都，异常静脉转化形同与的进展、转移、特异性尾随和耐药性关的[1,2]，促静脉转化形同疗程并能绕过获取养分，“饿死”。然而，促静脉疗程也才会有“失利”的时候，即有些病征才会愈演愈烈促静脉疗程耐药性。近些年有研究形同果挖掘单单，集落刺激因子-1受体（CSF-1R）并能使相关巨噬细胞核（TAM）向M2型式（参与特异性抑制起着、促腺起着）极性，调节微环境至特异性抑制起着正常，随之而来细胞核形同功实现“尾随”。可见，在促流程中都，扭转微环境的特异性抑制起着正常，对于更为发挥作用抑制起着转变至关最重要。

索凡替尼是一种新型式更高剂量丝氨酸磷酸化酶抑制起着剂（TKI），不具促静脉转化形同和特异性调节双重活性，其起着选择性是：通过抑制起着静脉内皮趋化因子受体（VEGFR 1/2/3）和形同肝细胞核趋化因子受体（FGFR 1）来抑制起着新生静脉转化形同；还可通过抑制起着CSF-1R，减少M2型式TAM，作单单贡献本体对细胞核的特异性需要要的话（平面图1）。

平面图1 索凡替尼的促双重起着选择性

体外检验表明，索凡替尼抑制起着各靶标的半抑制起着电导领军（IC50）更高，意味著索凡替尼与各靶标高特异性混合，抑制起着起着爆冷，促爆冷（平面图2）[3]。

平面图2 索凡替尼抑制起着各靶标的IC50

基于奇特的促双重选择性，索凡替尼不具全面的促活性。多项正在同步进行的诊断试验以外得单单结论，索凡替尼在神经元甲状腺、胆道肿腺以及其他多种实质上腺（以外胃肿腺、甲状腺肿腺、非小细胞核肺肿腺等）颇具潜力的及更为佳的可用性。

除了单药疗程，索凡替尼与特异性疗程的合联合广泛应用也在冒险中都。动物检验表明，在大鼠肠肿腺CT26模型式中都，与单独用药相比之下，索凡替尼合联合PD-L1或PD-1单促以外可增爆冷促，延长大鼠生存时间段[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期诊断形同果（索凡替尼合联合沃特科克单促疗程中晚期实质上腺）的开展奠定了基础，索凡替尼与沃特科克单促合联合广泛应用在中晚期实质上腺中都不具一定的广泛应用潜力。

研究形同果方法

研究形同果的主要西端是评价索凡替尼合联合沃特科克单促首次给药后28星期的mg限制毒素（DLTs），以冒险小得多耐受mg（MTD），确定Ⅱ期推荐mg（RP2D）。次要西端为评量疗程的事实减缓领军（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制领军（DCR），并测定索凡替尼和沃特科克单促的药代动力学（PK）。

mg爬坡路由表（n=16）使用传统习俗的“3+3”mg负数内部设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg更高剂量，每日1次），确定MTD；mg扩充路由表（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg更高剂量，每日1次），更进一步评量合联合蓝图的可用性和（平面图3）。

平面图3 研究形同果内部设计

研究形同果结果

研究形同果设为的腺种各种类型式多，病征形同年人范围广：截至2020年4年末10日，研究形同果合共设为30可有中晚期实质上腺病征，大多数为神经元甲状腺（neuroendocrine neoplasms，NENs），以外神经元甲状腺腺（neuroendocrine tumor，NET）和神经元甲状腺肿腺（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠肿腺（colorectal carcinoma，CRC）、胃肿腺（gastric adenocarcinoma，GC）、静脉鳞肿腺（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和高血压鳞状细胞核肿腺（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个腺种（平面图4）。其中都，NET 8可有（G1/G2级4可有，G3级4可有）、NEC 13可有、CRC 4可有（其中都1可有为伴相比之下微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2可有、EC 2可有、MSCC 1可有。

病征以外为既往常规疗程无效或无有效疗程蓝图的不应手术的高血压或以外匀分布中晚期肿腺症病征，放弃过多线疗程，其中都7可有放弃过促静脉转化形同疗程，但都未放弃索凡替尼或特异性起始酶抑制起着剂疗程。

平面图4 入一组病征的孔径特征和疾病诊断情况

索凡替尼（250mg）合联合沃特科克单促不具更为佳的可用性和抗性。索凡替尼250mgmg一组的≥3级疗程相关连带事件（TEAEs）愈演愈烈领军更高于300mg一组（25.0% vs 58.3%）。mg更改后，索凡替尼250mg一组的TEAEs非常大更高于200mg和300mg一组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）合联合沃特科克单促在各个实质上腺中都都不具非常大的促活性。在29可有可评量的病征中都，相比之下DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比之下，索凡替尼250mgmg一组病征的生存得利更为好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病征的得利尤为非常大，此外还有1可有EC、1可有CRC和1可有MSCC病征获得PR（平面图5）。以外，30%（10/30）的病征仍在疗程中都。

平面图5 尽可能病灶最佳重排瀑布平面图

概述

相比之下来看，对于中晚期实质上腺，尤为是NENs病征，索凡替尼合联合沃特科克单促不具令人鼓舞的促活性，且抗性更为佳，没有观察到在短期内外的安全信号。Ⅰ期研究形同果得单单，索凡替尼RP2D为250mg/天。以外，索凡替尼合联合沃特科克单促疗程实质上腺的Ⅱ期多中都心诊断形同果（NCT04169672）已重启，研究形同果结果值得期望。

陆明系主任研究形同果解读

从检验室到诊断：验证索凡替尼与沃特科克单促来进行促起着

近些年，特异性疗程在研究形同果行业夺得重大进展。以外，通过PD-L1、基因负荷（TMB）和微卫星正常等生物遥相呼应找回特异性疗程得利的潜在形同年人是研究形同果热点。然而这部分得利形同年人仅共约占所有病征的20%，其余共约80%的病征放弃特异性疗程能否得利，如何得利，是诊断的最重要冒险朝著。

除了自身，微环境也才会影响本体特异性基本功能。如何通过调节微环境的特异性细胞核（以外淋巴细胞核和巨噬细胞核等）基本功能，更为佳特异性抑制起着状况，从而增爆冷特异性起始酶抑制起着剂的，是以外国内外诊断合联合关注的难题。而PD-1单促合联合其他替代疗法，以外促静脉疗程、疗程以及其他特异性抑制剂，有望应付这一论题。

以外，PD-1单促合联合小分子促静脉抑制剂是最有前景的疗程蓝图之一。索凡替尼是一种不具促静脉转化形同-特异性调节双重促起着选择性的新型式更高剂量TKI，一之外可以通过抑制起着VEGFR 1/2/3和FGFR 1绕过静脉转化形同；另一之外还能抑制起着CSF-1R，通过调节TAM，作单单贡献本体对细胞核的特异性需要要的话。日本的REGONIVO研究形同果中都，瑞戈非尼也是一种更高剂量多靶标的多磷酸化酶抑制起着剂，与纳武利尤单促合联合乏善可陈单单来进行促真实感。

研究形同果者却是知道，索凡替尼/瑞戈非尼合联合PD-1/PD-L1单促的来进行起着可能与CSF-1R靶标有关。在微环境中都，CSF-1并能与其雇用来的TAM表述的CSF-1R混合，抑制起着特异性细胞核对的识别和特异性重排。抑制起着CSF-1并能解除TAM随之而来的特异性抑制起着，更为佳PD-1单促治果，增爆冷整体的促。诊断前研究形同果表明，索凡替尼合联合PD-1单促的非常大优于单药疗程。基于此，研究形同果者将这种合联合蓝图投身于诊断试验，即本项Ⅰ期诊断形同果——这是一个从检验室到诊断的冒险流程。

研究形同果形同年人范围更为广为，冒险促静脉合联合特异性疗程在更为多各种类型式病征中都的

与此项研究形同果类似，REGONIVO研究形同果也是促静脉合联合特异性疗程常用实质上腺的研究形同果，但其结果的重复性还有待验证。我们才会概述REGONIVO研究形同果，但未来却是考虑与之同步进行对比。促静脉与特异性疗程合联合的来进行选择性尚为未研究形同果透彻，还需要同步进行更为多的诊断试验加以冒险。

在入一组形同年人之外，REGONIVO研究形同果设为的是既往放弃过疗程的中晚期GC和CRC病征。与REGONIVO研究形同果相比之下，本研究形同果病征形同年人其余部分更为广为，以外NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究形同果结果为基，对Ⅱ期研究形同果充满期望

此项Ⅰ期研究形同果的研究形同果用意以外两之外。第一，确定RP2D，选择最佳的索凡替尼mg爆冷度。第二，初步观察索凡替尼与沃特科克单促合联合蓝图在各种中晚期实质上腺中都的治果。

研究形同果分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个mg一组。在可用性之外，索凡替尼250mgmg一组的TEAEs愈演愈烈领军更为更高，病征在≥3级TEAEs和mg更改后的TEAEs愈演愈烈之外以外乏善可陈单单很差的抗性在之外，索凡替尼250mg一组的更为佳，7可有病征达到PR，以外NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典型式类肿腺（LAC）。基于以上统计数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究形同果的推荐mg。尽管Ⅰ期研究形同果设为病征的数量较少，但所获得的结果为后续Ⅱ期研究形同果透过了很多概述，也增爆冷了研究形同果者开展Ⅱ期研究形同果的期望。

期望更进一步研究形同果为合联合蓝图诊断有效性新增结论

本项Ⅰ期研究形同果结果的公布令人振奋，在疗程可用性和适应证之外为下一步的Ⅱ期扩大样本量研究形同果透过概述。以外，索凡替尼合联合沃特科克单促疗程中晚期实质上腺的全国多中都心Ⅱ期诊断形同果仍然重启，并开始陆续入一组病征，期望Ⅱ期研究形同果并能就该蓝图的诊断有效性透过更为多的结论。

本项Ⅰ期研究形同果结果证明，索凡替尼与沃特科克单促合联合广泛应用，不具非常大的促。既往在肝肿腺、黑色素腺等中都的研究形同果也得单单结论，特异性微环境调节相关的特异性抑制剂与特异性疗程合联合广泛应用，并能发挥1+1＞2的促活性。这为特异性+特异性疗程广泛广泛应用行业透过了更为多的简而言之。然而以外诊断对于二者合联合的来进行促选择性认识尚为不全面，还需要更为多的基础研究形同果同步进行有系统冒险。

初步冒险夺得形同果，扩大样本量Ⅱ期研究形同果稳步推进

此项研究形同果小得多的显然在于，Ⅰ期研究形同果只是冒险性研究形同果，主要是为后续研究形同果做准备。下一步研究形同果蓝图是同步进行扩大样本量的Ⅱ期诊断形同果，主要观察合联合疗程的疾病控制情况和病征生存时间段。以外已在国内5家研究形同果中都心仍然重启，有望很快完形同病征入一组。

注释：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187